Vrchol kariéry dosiahla na zimnej olympiáde 1994 v Lillehammeri, kde získala medailu v každej z piatich disciplín, z toho dve so zlatým leskom. V tom istom roku vyhrala aj Svetový pohár a vyhlásili ju za najlepšiu športovkyňu Európy.
Di Centaová sa narodila v meste Paluzza na severe Talianska. Lyžovanie bolo rodinnou vášňou. Jej mladší brat Giorgio patrí rovnako k chýrnym bežcom. Na zimnej olympiáde v Turíne vyhral maratón na 50 km a bol členom víťaznej štafety, o štyri roky neskôr niesol vo Vancouvri na otváracom ceremoniáli taliansku zástavu. V mladosti však Manuelu ovplyvnil najmä otec a starší brat Andrea. Ten utrpel v osemnástich na motorke vážny úraz hlavy a musel sa zriecť nádejnej športovej kariéry. „Vtedy ešte nebolo povinné nosenie prilby ako dnes. Keď sa vrátil z nemocnice, sľúbila som mu, že raz vyhrám niečo veľké – pre neho,“ spomína bežkyňa na svojej oficiálnej stránke.
V talianskej reprezentácii debutovala v sedemnástich, zúčastnila sa na piatich zimných olympiádach (počnúc Sarajevom 1984 až po Nagano 1998). Z majstrovstiev sveta má sedem medailí (žiadnu zlatú), triumf vo Svetovom pohári zopakovala aj v roku 1996.
Po skončení športovej kariéry pracovala v talianskej televízii, kde mala vlastný program o krásach hôr a angažovala sa v olympijskom hnutí. V roku 2003 zaujala výstupom na Mount Everest (s pomocou kyslíka), čo sa jej podarilo ako prvej talianskej žene. Potom sa vrhla na politiku.
Vo voľbách do Európskeho parlamentu ešte neuspela, ale v roku 2006 sa na kandidátke strany Forza Italia Silvia Berlusconiho dostala na dolnej komory parlamentu a o priazeň voličov sa bude opäť uchádzať aj v blížiacich sa voľbách opäť vo farbách partaje bývalého premiéra.
Keď vyšlo najavo, že dosluhujúceho talianskeho premiéra Maria Montiho podporí vo voľbách šesťnásobná olympijská víťazka v šerme Valentina Vezzaliová, Berlusconi vyslovil ľútosť, ale jedným dychom dodal: „My máme Di Centaovú, a tá je ešte lepšia ako Valentina.“