Ginobiliho profesionálna kariéra trvala 23 rokov, začal v rodnej Argentíne a potom sa preslávil na talianskych palubovkách. Do San Antonia prišiel v roku 2002. Spoločne s Timom Duncanom a Tonym Parkerom vytvoril „veľkú trojku“ v drese Spurs.
„So zvláštnym pocitom chcem oznámiť môj koniec profesionálnej kariéry. Obrovské ďakujem patrí rodine, priateľom, spoluhráčom, trénerom, realizačným tímom a fanúšikom, teda všetkým, ktorí za uplynulých 23 rokov boli so mnou. Bola to fantastická jazda, o akej som nesníval,“ napísal Ginobili na Twitteri.
Argentínčana si Spurs vybrali v drafte 1999 z 57. miesta. V základnej časti NBA odohral 1057 zápasov s priemerom 13,3 bodu a 3,8 asistencie na duel. Dvakrát sa predstavil v exhibičnom Zápase hviezd NBA.