Obhajca titulu a druhý najvyššie nasadený hráč prehral s Austrálčanom Alexeiom Popyrinom 4:6, 4:6, 6:2, 4:6. Úradujúci olympijský šampión prvýkrát od roku 2017 ukončil sezónu bez zisku titulu na podujatiach veľkej štvorky. Srb vypadnutím vyrovnal svoje najhoršie vystúpenie v New Yorku, v rovnakej fáze skončil aj v rokoch 2005 a 2006.
Popyrin dokázal vo štvrtom vzájomnom stretnutí prvýkrát uspieť. Austrálčan tak nadviazal na triumf z turnaja ATP Masters 1000 v Montreale. Úvodný set priniesol vyrovnaný priebeh, Djokovič v šiestej hre nepremenil päť brejkbalov, čo využil jeho súper, ktorý v deviatej premenil hneď prvý a zvládol aj koncovku.

V druhom dejstve bol Popyrin suverénny na servise, obhajcovi titulu prelomil podanie tentokrát v piatej hre a využil druhý setbal. Tretí bol v réžii favorita, vypracoval si náskok 3:0 a už svoju výhodu nepustil.
V štvrtom však opäť zabral Austrálčan, dvakrát brejkol súpera a za stavu 5:2 išiel podávať na víťazstvo. Prvýkrát to nezvládol, no druhý pokus mu už vyšiel. Po nevynútej chybe Djokoviča premenil prvý mečbal. V 4. kole ho čaká domáci Američan Frances Tiafoe, ktorý zdolal krajana Bena Sheltona po päťsetovej bitke 4:6, 7:5, 6:7 (5), 6:4, 6:3.

Tridsaťsedemročný Djokovič sa hlavne trápil na podaní, keď urobil až 14 dvojchýb, čo je jeho kariérne maximum počas jedného grandslamového zápasu. Srb pred 18 rokmi na US Open prehral v rovnakej fáze turnaja tiež s Austrálčanom Lleytonom Hewittom, ktorý je kapitán austrálskeho daviscupového tímu a sedel v Popyrinovej lóži pre hostí na štadióne Arthura Ashea.
"Odohral som jeden z najhorších zápasov. Bol to pre mňa jednoducho hrozný duel. Nehral som ani zďaleka najlepšie, ako viem. Asi sa musím zmieriť s tým, že aj takéto turnaje prídu,“ povedal Djokovič podľa AP, ktorý sa vyjadril ako veľmi ovplyvnil jeho výkon olympijský turnaj.
„Samozrejme, že to malo vplyv. Na zisk zlata som vynaložil veľa energie a do New Yorku som prišiel s tým, že sa necítim mentálne a fyzicky svieži. Ale keďže je to US Open, dal som tomu šancu a snažil som sa zo seba vydať maximum. Nemal som žiadne fyzické problémy. Len som sa cítil bez energie, čo aj bolo vidieť na kurte.“ Srb sa vyjadril aj k Popyrinovi: "Gratulujem mu a aj celému jeho tímu. Určite hral lepšie a zaslúžil si dnes vyhrať. Ak kvalitne podáva, hrá dobre, dokáže zdolať kohokoľvek. Pozrite sa, Alcaraz je mimo hry. Ja som vypadol.“
muži – dvojhra – 3. kolo:
Alexei Popyrin (Aus.-28) – Novak Djokovič (Srb.-2) 6:4, 6:4, 2:6, 6:4, Frances Tiafoe (US-20) – Ben Shelton (USA-13) 4:6, 7:5, 6:7 (5), 6:4, 6:3, Andrej Rubľov (Rus.-6) – Jiří Lehečka (ČR-32) 6:3, 7:5, 6:4, Grigor Dimitrov (Bul.-9) – Tallon Griekspoor (Hol.) 6:3, 6:3, 6:1, Taylor Harry Fritz (USA-12) – Francisco Comesana (Arg.) 6:3, 6:4, 6:2, Casper Ruud (Nór.-8) – Šang Ťün-čcheng (Čína) 6:7 (1), 3:6, 6:0, 6:3, 6:1, Brandon Nakashima (USA) – Lorenzo Musetti (Tal.-18) 6:2, 3:6, 6:3, 7:6 (4)